一文初识日本大药厂
一.前言
写这篇小文，起因是之前看到一个新闻：连云港开发区在日本东京举办医药合作论坛。港城四大药企：恒瑞，正大天晴，豪森，康缘均有参与。目前中国制药工业仍然是处于初级阶段，少数仿制药走出了国门，而真正的创新药并没有。日本培育了很多国际知名企业。从他们的官网中，看出了中日药企之间不小差别。
近期Pharmaceutical Executive也公布了基于处方药销售额全球50强榜单。2015年度有8家日本药企进入前TOP50。而在上一年榜单中协和发酵麒麟2014年处方药销售额 21.57 亿美元。
二.初识
1. Takeda-武田：
武田制药位于日本大阪,股票代码TSE：4502。
2015财年营收18074亿日元。净利润802亿日元。目前最大品种Velcade(硼替佐米)，2015年销售额 11.92亿美元。万珂海外市场由J&J负责。后续多发性骨髓瘤产品ixazomib也获批-首个口服蛋白酶体抑制剂，被批准与来那度胺和地塞米松联合使用。该三药联合疗法是首个多发性骨髓瘤的全口服治疗方案。其他知名品种：必洛斯(坎地沙坦酯)，达克普隆(兰索拉唑)，潘妥洛克(泮托拉唑)，抑那通(亮丙瑞林)，艾可拓(吡格列酮)，尼欣那(阿格列汀)等。
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近期事件：
2015年12月，呼吸产品(包括环索奈德，罗氟司特)5.75亿元出售给阿斯利康；
2015年11月，宣布与TEVA成立合资企业，武田拥有49%股份；
2015年4月，27亿美元用于和解艾可拓(吡格列酮)诉讼及相关事宜；
2015年3月，EXAMINE研究表明，在近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，DPP-4抑制剂阿格列汀并未增加心衰事件的发生风险。在探索性事后分析中，与安慰剂相比，阿格列汀也并未增加心血管死亡和心衰住院复合终点的风险(HR=1.00, [95% CI 0.82-1.21])。
2. Astellas-安斯泰来
安斯泰来位于日本东京，股票代码TSE：4503。
2005年4月由原山之内制药与藤泽制药合并而成。公司专注于移植免疫和泌尿系统等。2015年最大品种为Xtandi(恩杂鲁胺)，销售额为20.89亿美元。Xtandi为公司和Medivation共同开发的抗前列腺癌药物。2012年8月获FDA批准上市。
其他知名品种有：普乐可复(他克莫司)，卫喜康(琥珀酸索利那新)-治疗膀胱多动症(OAB)，米开民(米卡芬净钠)等。
近期大事件：
2016年4月，宣布以6.75亿欧元价格将皮肤科领域业务转让给丹麦LEO制药。
2015年3月，FDA批准安斯泰来抗真菌药Cresemba(艾沙康唑)用于侵袭性真菌感染(侵袭性曲霉病和毛霉菌病)此前有分析师预期该药物销售峰值5亿美元。
3. Daiichi Sankyo-第一三共
第一三共总部位于日本东京。2005年由两家百年药企-第一制药和三共制药合并而成。
2015年最大品种为抗高血压领域的傲坦- Benicar(奥美沙坦酯)，销售额19亿美元。本品由三共和森林制药联合开发，2002年在美国上市，曾经一度是全球单药处方第一 的ARB。目前国内市场独家推广和经销权授予了誉衡药业。
其他知名品种有：复傲坦(国内独家推广和销售权授予了先声药业)，可乐必妥(左氧氟沙星)，阿斯美(复方甲氧那明)-治疗支气管哮喘及支气管炎等。
。(详情点击查看第一三共Pipeline)
近期事件：
2016年6月，宣布终止HER3抑制剂Patritumab在非小细胞肺癌中的研发，基于Patritumab联合Tarceva在非小细胞肺癌患者中的临床试验的结果-联合用药并未达到预期的临床试验终点。
2015年11月，公司宣布Pexidartinib获得了FDA的突破性药物疗法认证。该药是一种用于治疗腱鞘巨细胞瘤的新药。腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的腱鞘癌。目前临床上一般是通过手术切除的方法来治疗这种疾病。
2015年1月，FDA批准了Edoxaban，用于降低非心脏瓣膜病引起的房颤患者卒中和危险血栓(系统性栓塞)风险。
2014年出售Ranbaxy给印度Sun Pharmaceutical，后者现在是印度第一大制药。2008年第一三共买入，后来因为兰伯西各种质量，出口禁令问题，导致最后无奈售出。
4. Otsuka-大冢
大冢总部位于日本东京。2015年的合并销售收入达到130亿美元，其中医药品关联事业约占67%，功能性饮料、食品、药妆品被统称为Nutraceuticals关联事业。（Nutraceuticals= nutrition(营养)+pharmaceuticals(药品)的自创词）。2015年最大品种为安律凡- Abilify（阿立哌唑），销售额为 28.96亿美元。阿立哌唑销售峰值接近80亿美元，由大冢和BMS联合推广，2015年4月专利到期。
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其他品种：托伐普坦-治疗成年人常染色体显性多囊肾病(ADPKD) ，丙卡特罗，基础及治疗性，营养性输液产品等。
近期事件：
2015年9月，结直肠癌复方新药Lonsurf获FDA批准，Lonsurf是一种新型抗代谢复方药物，由抗肿瘤核苷类似物FTD(三氟胸苷，trifluridine)和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI (tipiracil)组成。RECOURSE临床试验数据显示，与安慰剂组相比，Lonsurf治疗组总生存期显著延长(OS：7.1m vs 5.3m)，同时无进展生存期也得到延长(PFS：2m vs 1.7m)。本品由大冢和大鹏制药联合开发。
2015年7月，和灵北共同开发的抗抑郁和抗精分裂药brexpiprazole获得FDA批准。此前彭博社预计该药在2020年的销售额将达到11.2亿美元。
5. Eisai-卫材
卫材药业总部位于日本东京。2015年最大品种为安理申- Aricept(多奈哌齐)，业绩为4.7亿美元，此款治疗阿尔兹海默症的药物销售峰值达35亿美元。其他品种有：质子泵抑制剂雷贝拉唑，弥可保-甲钴胺，吡仑帕奈(抗癫痫药物)等，另外负责日韩台地区修美乐销售。
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近期事件：
2016年5月，FDA批准Lenvatinib(乐伐替尼)联合Everolimus(依维莫司)治疗既往接受anti-VEGF治疗的晚期肾细胞癌(RCC)。2015年2月FDA批准用于治疗分化型甲状腺癌。肝癌临床试验三期正在进行中。
2016年1月，FDA批准Eribulin (艾瑞布林)用于之前已接受过含蒽环类药物方案治疗的晚期或转移性脂肪肉瘤患者。此前已获批用于转移性乳腺癌。
6. Chugai-中外
中外制药始于1925年，总部位于东京。2015年，自身最大品种为Actemra (Tocilizumab)-主要用于中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗，销售额为2.21亿美元。目前中外制药是罗氏子公司，罗氏在日本的销售由其负责。
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知名品种有：Epogin(促红细胞生成素β)-治疗肾功能不全所致贫血等。
近期事件：
2015年12月，中外制药研发的Alecensa (Alectinib)获FDA加速批准，用于既往接受Xalkori (Crizotinib)治疗后病情进展或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
2016年5月，在名为J-ALEX的ALK+NSCLC临床研究中，击败了克唑替尼，mPFS：20.3m vs 10.2m，p＜0.0001，且不良事件(AE)更少。
7. Dainippon Sumitomo-住友
2005年，由Sumitomo和Dainippon 合并成大日本住友制药。2015年度最大品种为Latuda(鲁拉西酮)，用于治疗抗精神分裂，销售额为9.2亿美元。
其他品种有美罗培南，莫沙必利等。
近期事件：
旗下的 Boston Biomedical近日宣布，在研新药Napabucasin，获得FDA孤儿药资格认定，用于胃癌治疗。 一项名为BRIGHTER的三期临床试验正在进行，与紫杉醇联合使用治疗晚期胃癌和贲门癌。
Napabucasin在前期的ASCO中公布了在转移性胰腺癌，三阴乳腺癌，NSCLC等六项试验结果， 详见：
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8. Mitsubishi Tanabe-三菱田边
2007年三菱制药和田边制药合并，成为三菱田边。2015年销售最大品种为类克-Remicade，6.39亿美元。英夫利昔单抗为强生，默克，三菱田边共同开发。其他品种有：沙格雷酯，替格列汀，盐酸地尔硫卓，阿加曲班，以及脂肪乳氨基酸注射液等。
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近期事件：
2016年6月20号，向FDA递交Edaravone(依达拉奉)的NDA，用于肌萎缩侧索硬化症(ALS)的治疗。
2016年5月，三菱田边与上海医药合作开发的抗高血压新药的SPH3127原料药及片剂获得临床试验批件。
9.协和发酵麒麟
Kirin成立于1885年，起初是一家啤酒厂(麒麟啤酒口感不错)。
1948年，Kyowa开始从事化工业务。
1951年从默克引入抗肺结核药物-链霉素，帮助当时很多日本肺结核患者，从此踏入制药行业。
1984年，成立Kirin-Amgen合资公司。
1989年成功推出EPO(促红细胞生成素)。
1991年推出G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。
2008年Kirin和Kyowa合并。总部位于日本东京。
2012年在日本上市Mogamulizumab用于ALT(成人T细胞淋巴瘤)。
2012年3月与富士(Fujifilm)成立合资企业富士-协和麒麟生物制剂公司，开发、生产及销售生物仿制药。
2014年处方药业务21.57亿美元。
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近期事件：
2016年6月28日，协和麒麟重组全人源化单克隆IgG1抗体KRN23，用于治疗罕见的骨代谢紊乱疾病—X-Linked低磷血症(XLH)，获得FDA突破性治疗认定资格。
2015年协和发酵麒麟和BMS签约，共同研究Mogamulizumab和Nivolumab结合使用。在此协议之前，协和发酵麒麟，BMS和Ono达成协议，就Mogamulizumab和Nivolumab共同在日本进行临床试验。通过免疫联合治疗抗击癌症。
10.Ono-小野
小野制药，位于大阪。有人可能不知道为什么我要提这家。
提到免疫治疗，我们不得不提这个日本公司。
如上图所示Nivolumab在平成26年9月,也就是2014年7月，在日本批准上市，是全球首个上市的抗PD-1单抗，适应症为恶性黑色素瘤。要知道这是近10年小野制药的首个新药，此款新药由Ono和BMS联合开发。在日本，小野拥有Nivolumab的独家销售权，同时还可以获得BMS在美国销售额的4%和其他地区销售额的15%。此前小野公司发公告称，预计明年Nivolumab销售额为1260亿日元。
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注:PD-1由日本著名生物学家——京都大学本庶佑教授于1992年发现。2014年8月，本庶佑教授，陈列平教授，哈佛大学Arlene Sharpe和Gordon Freeman教授分享了2014年William B. Coley award。理由是在发现细胞程序性死亡-1(PD-1)受体途径中作出了杰出贡献。
Research-医药人-Daniel
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